乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一，是威脅女性身心健康的殺手?；准毎腿橄侔┦且环N具有高侵襲性和高復(fù)發(fā)率的亞型，且對傳統(tǒng)治療手段不敏感。免疫治療已在部分基底細胞型乳腺癌中表現(xiàn)出良好的療效，但整體有效性不高、存在治療耐藥。

近日，中國科學院昆明動物研究所研究員陳策實團隊聯(lián)合武漢大學人民醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學、深圳市第二人民醫(yī)院，在Theranostics上，發(fā)表了題為KLF5 inhibition potentiates anti-PD1 efficacy by enhancing CD8+ T-cell-dependent antitumor immunity的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)：Krüppel樣因子5（KLF5）促進環(huán)氧化酶2（COX2）的轉(zhuǎn)錄并增加前列腺素E2（PGE2）的合成，PGE2結(jié)合CD8+ T細胞表面的EP2和EP4受體從而抑制CD8+ T細胞的功能，最終形成抑制性的免疫微環(huán)境；抑制KLF5促進CD8+ T細胞浸潤，誘導(dǎo)記憶T細胞的形成，強化PD1單抗的療效。

該研究證明抑制KLF5減弱基底細胞型乳腺癌的生長，且其抑癌作用依賴于CD8+ T細胞的功能。轉(zhuǎn)錄組結(jié)果表明，在小鼠模型中敲除腫瘤細胞的KLF5顯著增加瘤內(nèi)多種T細胞的比例，促進T細胞活化。在機制上，KLF5結(jié)合環(huán)氧化酶2（COX2）的啟動子區(qū)，促進COX2的轉(zhuǎn)錄，進一步增加PGE2的合成和分泌。在臨床前模型中，KLF5/COX2軸的小分子抑制劑（FZU00,004和celecoxib）促進瘤內(nèi)多種抗腫瘤T細胞的浸潤和活化，從而協(xié)同增強PD1單抗的抗腫瘤作用，有望進一步發(fā)展為抗癌藥物。在臨床水平，單細胞轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合空間轉(zhuǎn)錄組結(jié)果發(fā)現(xiàn)低表達KLF5與多種抗腫瘤免疫細胞的浸潤密切相關(guān)，這有助于形成抗腫瘤的免疫微環(huán)境。研究基于KLF5、COX2以及免疫相關(guān)標志蛋白構(gòu)建了全新的預(yù)測模型，作為基底型乳腺癌患者預(yù)后的標志。