2015年，浙江臺州的化學原料藥園區(qū)，數(shù)百個反應(yīng)釜日夜運轉(zhuǎn)，空氣中彌漫著特殊的氣味。這里是全球最大的抗生素原料藥生產(chǎn)基地，供應(yīng)著全球60%的青霉素工業(yè)鹽和50%的維生素C原料。但廠長王建國站在辦公室窗前，臉上卻難掩憂慮：“我們生產(chǎn)一噸原料藥的利潤，還不及瑞士公司生產(chǎn)一公斤創(chuàng)新藥的十分之一?！?/p>
彼時的中國化學制藥行業(yè)，正陷于“大而不強”的困境——原料藥產(chǎn)量占全球30%，但制劑出口僅占2%；仿制藥批文超過10萬個，但95%以上屬于低水平重復(fù)。
一致性評價的驚雷
2016年3月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，文件如驚雷般震動整個行業(yè)?！?89個基本藥物品種，必須在2018年底前完成評價，否則注銷批文?！眹宜幈O(jiān)局工作人員清晰地記得當時的行業(yè)反應(yīng)，“有企業(yè)老總直接在我們辦公室哭了?！?/p>
這個被行業(yè)稱為“生死線”的政策，迫使化學制藥企業(yè)直面現(xiàn)實：中國仿制藥的質(zhì)量問題已成為制約行業(yè)發(fā)展的痼疾。浙江一家中型藥企投入1.2億元開展首批5個品種的一致性評價，最終只有一個通過。“我們的生產(chǎn)線、工藝、輔料，幾乎所有環(huán)節(jié)都需要升級?！惫矩撠熑嘶貞浀?。
從“形似”到“神似”的工藝革命
在山東濰坊，華潤雙鶴的研發(fā)中心里，工程師們正在調(diào)試一條全新的緩控釋制劑生產(chǎn)線。與傳統(tǒng)生產(chǎn)線不同，這里每個關(guān)鍵工藝參數(shù)都安裝了實時監(jiān)控傳感器，數(shù)據(jù)自動上傳至質(zhì)量管理系統(tǒng)。
“一致性評價不僅是終點，更是起點?！毖邪l(fā)總監(jiān)李教授說，“過去我們只關(guān)心最終產(chǎn)品是否符合標準，現(xiàn)在要關(guān)注整個制造過程是否穩(wěn)定受控?！痹摴就顿Y3.5億元建成的這條智能化生產(chǎn)線，產(chǎn)品溶出度批間差異從原來的15%降至3%以內(nèi)，達到國際先進水平。
工藝革新帶來質(zhì)量躍升。2022年，中國通過一致性評價的仿制藥在美國FDA獲批數(shù)量達到42個，是2018年的7倍?！斑@意味著中國制造的高質(zhì)量仿制藥開始獲得國際認可?！毙袠I(yè)分析師指出。
復(fù)雜制劑的技術(shù)突圍
2023年，上海張江，揚子江藥業(yè)的實驗室傳出好消息：國內(nèi)首個自主研發(fā)的“微球制劑”獲得生產(chǎn)批件。這種用于治療精神分裂癥的長效注射劑，技術(shù)壁壘極高，此前長期被外企壟斷。
“微球粒徑要控制在25微米左右，誤差不能超過5%，藥物釋放要平穩(wěn)維持28天?！表椖控撠熑藦埐┦空故玖穗娮语@微鏡下的微球圖像，“我們花了7年時間，優(yōu)化了37個工藝參數(shù)，才實現(xiàn)穩(wěn)定生產(chǎn)?！?/p>
這種復(fù)雜制劑的突破，標志著中國化學制藥從簡單仿制向高難度制劑進階。截至2023年底，中國藥企在脂質(zhì)體、納米晶、透皮貼劑等復(fù)雜遞送系統(tǒng)領(lǐng)域，已有13個產(chǎn)品獲批上市，另有58個進入臨床試驗階段。
綠色制造的必然選擇
在“雙碳”目標下，化學制藥行業(yè)的環(huán)保壓力與日俱增。石家莊某原料藥企業(yè)曾因環(huán)保問題多次停產(chǎn)整頓，2019年痛下決心投資4.8億元進行綠色化改造。
“我們引入了連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)，使反應(yīng)溶劑用量減少80%，廢水排放減少70%?！逼髽I(yè)環(huán)保負責人介紹。更令人驚喜的是，新工藝還使產(chǎn)品收率提升了12%，“綠色和生產(chǎn)效率可以兼得?！?/p>
這一趨勢正在全行業(yè)蔓延。2023年，中國化學制藥行業(yè)協(xié)會發(fā)布的行業(yè)報告顯示，規(guī)模以上企業(yè)環(huán)保投入占營收比例從2018年的1.2%提升至3.5%，而單位產(chǎn)值能耗下降了28%。
生物催化帶來的合成革命
在中科院上海有機所與魯南制藥的合作實驗室里，研究人員正在用工程酶催化一個傳統(tǒng)上需要8步化學反應(yīng)的關(guān)鍵中間體合成。“生物催化不僅條件溫和、環(huán)境友好，而且選擇性極高?！表椖渴紫茖W家介紹。
這一技術(shù)已成功應(yīng)用于多個降血脂藥物的生產(chǎn)，使合成路線從12步縮短至6步，總收率從16%提高至42%?！吧锎呋诟淖兓瘜W制藥的生產(chǎn)方式。”2023年，中國藥企應(yīng)用生物催化技術(shù)的產(chǎn)品產(chǎn)值首次突破百億元。
智能制造的質(zhì)量保障
江蘇連云港，恒瑞醫(yī)藥的智能化固體制劑車間，機器人穿梭在生產(chǎn)線之間，實時采集著溫度、濕度、壓力等300多個工藝參數(shù)。數(shù)據(jù)中臺每5分鐘進行一次質(zhì)量趨勢分析，預(yù)警可能出現(xiàn)的偏差。
“我們建立了基于大數(shù)據(jù)的藥品質(zhì)量追溯系統(tǒng)，任何一批產(chǎn)品都能追溯到原輔料批次、生產(chǎn)設(shè)備參數(shù)甚至操作人員?！辟|(zhì)量總監(jiān)說。這種全過程質(zhì)量控制能力，使產(chǎn)品不良品率降至0.03%，達到國際一流水平。
制劑出海的艱難探索
2024年2月，石藥集團的高端制劑生產(chǎn)線通過了美國FDA的現(xiàn)場檢查，這是該企業(yè)三年內(nèi)第三次接受檢查?！懊看螜z查都像經(jīng)歷一場大考，但每次通過都讓我們更接近全球市場?！眹H注冊總監(jiān)說。
中國化學制藥的出海，正從原料藥向制劑升級。2023年，中國制劑出口額達到68億美元，其中對歐美日等規(guī)范市場出口占比從2018年的18%提升至35%。“這說明我們的質(zhì)量體系正在獲得國際認可?！贬t(yī)藥保健品進出口商會數(shù)據(jù)顯示。
創(chuàng)新藥的化學支撐
很少有人注意到，中國創(chuàng)新藥的突破背后，是化學合成技術(shù)的進步。榮昌生物開發(fā)的新型ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物），其連接子和小分子毒素的合成涉及27步高難度反應(yīng)。“沒有精細化工的基礎(chǔ)，創(chuàng)新藥就是空中樓閣?！惫臼紫茖W官強調(diào)。
隨著ADC、PROTAC、分子膠等新技術(shù)平臺的發(fā)展，化學合成正在從成本中心變?yōu)閮r值中心?！盎瘜W家的價值被重新發(fā)現(xiàn)?！眹鴥?nèi)某生物技術(shù)公司以百萬年薪招聘頂尖合成化學家，“他們不再是簡單的執(zhí)行者，而是創(chuàng)新策略的設(shè)計者?！?/p>
未完成的轉(zhuǎn)型
盡管進步顯著，中國化學制藥的轉(zhuǎn)型之路依然漫長。在高端復(fù)雜制劑領(lǐng)域，進口產(chǎn)品仍占據(jù)70%以上市場份額；在綠色合成技術(shù)方面，與歐美領(lǐng)先企業(yè)仍有代際差距；在全球供應(yīng)鏈中，大多數(shù)企業(yè)仍處于價值鏈中低端。
“我們用了十年時間解決了‘有沒有’的問題，現(xiàn)在要解決‘好不好’的問題?！敝袊t(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會會長總結(jié)，“下一階段要解決的是‘強不強’的問題?！?/p>
從化工到科學的演進
回顧中國化學制藥的轉(zhuǎn)型之路，是從規(guī)模擴張到質(zhì)量提升，從成本競爭到技術(shù)競爭，從資源依賴到創(chuàng)新驅(qū)動的艱難跋涉。
在臺州原料藥園區(qū)，王建國的工廠已經(jīng)轉(zhuǎn)型為高端中間體和特色原料藥生產(chǎn)基地，產(chǎn)品利潤是原來的五倍?！拔覀儾辉倨串a(chǎn)量，而是拼技術(shù)?！闭驹谛侣涑傻难邪l(fā)中心樓頂，他看著園區(qū)里陸續(xù)關(guān)閉的低端生產(chǎn)線和新建成的高標準車間。
這場轉(zhuǎn)型的深刻意義在于，中國化學制藥正在重新定義自己的身份——不再只是大宗化學品的生產(chǎn)者，而是精密制造者；不再只是成本優(yōu)勢的依賴者，而是技術(shù)創(chuàng)新的探索者；不再只是全球供應(yīng)鏈的跟隨者，而是質(zhì)量標準的制定參與者。
當化學不再僅僅是反應(yīng)方程式，而是精準控制的工藝；當制藥不再僅僅是生產(chǎn)活動，而是科學探索；當中國制造不再僅僅是價格標簽，而是品質(zhì)象征，中國化學制藥才能真正完成從大到強的歷史性跨越。
這條路上，每一個分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，每一個工藝參數(shù)的精確控制，每一個質(zhì)量標準的提升，都在積累著行業(yè)脫胎換骨的力量。而這一切最終匯聚成的，是中國人民用上更安全、更有效、更可及的高質(zhì)量藥品的堅實保障。
