在東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的病理科，常規(guī)血液檢測未能確診的患者通過新型相分離分析獲得了明確診斷。研究人員發(fā)現(xiàn)，這位罕見神經(jīng)退行性疾病患者的腦脊液中，特定RNA結(jié)合蛋白呈現(xiàn)異常的液-液相分離行為，形成了具有病理特征的生物分子凝聚體。"我們第一次能夠直接觀測到導(dǎo)致疾病的分子組裝過程，而不僅僅是檢測其靜態(tài)存在，"項目負(fù)責(zé)人在《自然醫(yī)學(xué)》上報告，"這為許多疑難疾病的診斷提供了全新維度。"
從分子濃度到分子行為的檢測范式轉(zhuǎn)移
相分離生物標(biāo)志物檢測標(biāo)志著病理診斷領(lǐng)域的根本變革。傳統(tǒng)生物標(biāo)志物檢測主要關(guān)注特定分子在體液或組織中的濃度水平，而新技術(shù)則聚焦于這些分子在特定生理條件下的動態(tài)組裝行為?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，許多疾病狀態(tài)下，關(guān)鍵生物分子雖然濃度正常，但其相分離傾向發(fā)生改變，導(dǎo)致異常的凝聚體形成——這種"液相病理學(xué)"現(xiàn)象在神經(jīng)退行性疾病、癌癥和自身免疫病中普遍存在。
2025年9月，首個基于蛋白質(zhì)相分離行為的阿爾茨海默病早期診斷試劑盒獲得歐盟CE認(rèn)證。該試劑盒通過檢測腦脊液中tau蛋白在特定條件下的液滴形成傾向，可在認(rèn)知功能正常的個體中識別出10年內(nèi)可能發(fā)病的高危人群，靈敏度達(dá)到94%，特異性達(dá)到88%，比傳統(tǒng)生物標(biāo)志物提前7年發(fā)出預(yù)警。
技術(shù)平臺的創(chuàng)新架構(gòu)
相分離生物標(biāo)志物檢測的突破建立在三個關(guān)鍵技術(shù)層的創(chuàng)新上：
微流控相分離陣列芯片：新型芯片含有256個獨立檢測單元，每個單元可模擬不同的生理條件（溫度、離子強度、分子擁擠度），實時觀察目標(biāo)蛋白的相變行為。在檢測肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）相關(guān)蛋白FUS時，該系統(tǒng)可同時測試48種病理相關(guān)突變體的相分離差異，提供比基因檢測更豐富的表型信息。
全內(nèi)反射熒光顯微定量平臺：最新開發(fā)的單分子成像系統(tǒng)可定量分析生物分子凝聚體的物理特性，包括大小分布、融合速率、表面張力等參數(shù)。在癌癥檢測中，通過分析腫瘤患者血清中RNA結(jié)合蛋白的凝聚體力學(xué)性質(zhì)，可區(qū)分早期胰腺癌與良性胰腺炎，準(zhǔn)確率達(dá)91%。
人工智能驅(qū)動的相行為預(yù)測模型：基于AlphaFold3的擴(kuò)展模型，能夠從蛋白質(zhì)序列直接預(yù)測其在生理條件下的相分離傾向。在自身免疫疾病研究中，該模型成功識別出系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液中抗體異常相分離的分子特征，為開發(fā)新的診斷指標(biāo)提供了理論基礎(chǔ)。
臨床應(yīng)用的多領(lǐng)域突破
在腫瘤早篩領(lǐng)域，相分離檢測展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。研究人員發(fā)現(xiàn)，多種癌細(xì)胞分泌的外泌體中含有相分離活性異常的RNA結(jié)合蛋白，這些蛋白在血液中形成特征性的微液滴。通過檢測這些液滴的光學(xué)特性，新型液體活檢技術(shù)可在Ⅰ期肺癌中發(fā)現(xiàn)直徑僅3毫米的微小病灶，比CT檢查早6-12個月發(fā)出預(yù)警。
在神經(jīng)精神疾病診斷中，抑郁癥患者血液中糖皮質(zhì)激素受體的相分離行為發(fā)生改變，導(dǎo)致其對皮質(zhì)醇的響應(yīng)異常。通過分析受體蛋白的液滴形成動力學(xué)，可客觀量化抑郁嚴(yán)重程度，為藥物治療選擇提供依據(jù)。臨床試驗顯示，基于相分離特征的分類模型，預(yù)測抗抑郁藥治療反應(yīng)的準(zhǔn)確度達(dá)到83%。
產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程的加速
相分離診斷領(lǐng)域正吸引多學(xué)科投資。2024年全球該領(lǐng)域融資總額達(dá)45億美元，較上年增長320%。診斷巨頭如羅氏診斷、雅培實驗室紛紛建立專門研發(fā)部門，而初創(chuàng)企業(yè)如Liquidome Diagnostics、Phasify Bio等則專注于特定技術(shù)平臺的商業(yè)化。
監(jiān)管路徑逐漸清晰。FDA于2025年初發(fā)布了相分離診斷產(chǎn)品的審評指南，明確了這類動態(tài)生物標(biāo)志物的驗證標(biāo)準(zhǔn)。同時，國際臨床化學(xué)聯(lián)合會（IFCC）成立了相分離診斷標(biāo)準(zhǔn)化工作組，著手制定從樣品處理到數(shù)據(jù)報告的完整質(zhì)量體系。
個性化醫(yī)療的新維度
最前沿的應(yīng)用來自治療反應(yīng)的預(yù)測。在癌癥治療中，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中BRD4蛋白的相分離特性與其對BET抑制劑的敏感性直接相關(guān)。通過分析患者活檢組織中BRD4凝聚體的物理狀態(tài)，可準(zhǔn)確預(yù)測藥物療效，避免無效治療。在淋巴瘤臨床試驗中，這種預(yù)測模型將治療響應(yīng)率從42%提升至76%。
在罕見病診斷方面，相分離分析為許多基因型-表型關(guān)聯(lián)不清的疾病提供了新的解釋框架。一名患有不明原因發(fā)育遲緩的兒童，基因檢測未發(fā)現(xiàn)明確致病突變，但相分離檢測顯示其細(xì)胞中剪接體蛋白呈現(xiàn)異常的溫度敏感型相變行為。據(jù)此設(shè)計的個性化干預(yù)方案顯著改善了患兒的神經(jīng)發(fā)育進(jìn)程。
挑戰(zhàn)與發(fā)展前景
相分離生物標(biāo)志物檢測仍面臨多項挑戰(zhàn)：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化程度不足、檢測成本相對較高、臨床驗證需要大規(guī)模前瞻性研究。特別關(guān)鍵的是，如何將復(fù)雜動態(tài)物理參數(shù)轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)生易于理解的診斷指標(biāo)仍需探索。
行業(yè)正通過多種策略應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。在標(biāo)準(zhǔn)化方面，建立了國際統(tǒng)一的相分離參考物質(zhì)和檢測流程；在成本控制方面，開發(fā)了基于智能手機(jī)的簡易檢測裝置；在臨床轉(zhuǎn)化方面，開展了涉及2萬名參與者的多中心驗證研究。
市場分析預(yù)測，到2032年，相分離診斷技術(shù)將在神經(jīng)退行性疾病、癌癥早篩和自身免疫病領(lǐng)域形成成熟市場，整體規(guī)模預(yù)計達(dá)到680億美元。更深遠(yuǎn)的影響在于，這項技術(shù)可能重新定義"生物標(biāo)志物"的概念——從靜態(tài)分子到動態(tài)過程，從濃度指標(biāo)到行為特征。隨著相分離生理學(xué)和病理學(xué)研究的深入，醫(yī)學(xué)診斷將進(jìn)入一個能夠"看見"分子如何工作而不僅僅是檢測其是否存在的新時代，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供前所未有的分子行為層面的洞察力。
