2025年7月，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》“基于工程化細(xì)菌的活體生物藥”?？磳⒊霭妫@一前沿領(lǐng)域的征稿引發(fā)學(xué)界廣泛關(guān)注1。
細(xì)菌，這個(gè)曾經(jīng)主要與疾病聯(lián)系在一起的微生物類群，如今正以全新身份登上醫(yī)藥舞臺(tái)——經(jīng)過基因編程改造的工程化細(xì)菌，可精準(zhǔn)遞送藥物、調(diào)節(jié)微環(huán)境甚至直接殺傷腫瘤細(xì)胞。
全球科研機(jī)構(gòu)爭相在這一領(lǐng)域布局，活體生物藥研發(fā)已進(jìn)入爆發(fā)性增長階段1。
01 細(xì)菌的革命，從致病源到精準(zhǔn)藥物載體
工程化細(xì)菌治療的核心在于利用基因技術(shù)改造細(xì)菌，使其具備精確診斷、靶向治療或?qū)崟r(shí)監(jiān)測疾病的能力。與傳統(tǒng)藥物不同，這些“活體藥物”能夠在人體內(nèi)自主移動(dòng)，感知環(huán)境變化并做出智能響應(yīng)1。
在癌癥治療領(lǐng)域，工程化細(xì)菌展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。研究者將沙門氏菌進(jìn)行基因改造后，使其能夠選擇性在腫瘤組織內(nèi)定植并表達(dá)抗腫瘤藥物。
相比傳統(tǒng)化療，這種“細(xì)菌載體”能精準(zhǔn)富集在腫瘤部位，大幅降低系統(tǒng)性毒副作用4。
細(xì)菌療法的另一突破是作為“生物傳感器”?？茖W(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出能檢測腸道炎癥標(biāo)志物的工程菌株，當(dāng)炎癥信號(hào)出現(xiàn)時(shí)，細(xì)菌自動(dòng)啟動(dòng)治療程序，分泌抗炎分子5。
這種精準(zhǔn)給藥模式代表了未來個(gè)性化醫(yī)療的重要方向。
微生態(tài)調(diào)控成為工程化細(xì)菌的第三大應(yīng)用場景。通過改造益生菌株，使其分泌特定代謝產(chǎn)物或信號(hào)分子，可重塑紊亂的腸道菌群平衡。
在代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域，這類“細(xì)菌調(diào)節(jié)劑”正開辟全新的治療路徑1。
02 全球競速賽，中國如何突破卡脖子難題
國際競爭格局中，日本對(duì)中醫(yī)經(jīng)典的現(xiàn)代化開發(fā)值得深思。日本研究人員將《傷寒論》《金匱要略》中的古方轉(zhuǎn)化為現(xiàn)代制劑并申請(qǐng)專利，使?jié)h方藥在全球市場占據(jù)重要地位2。
反觀國內(nèi)，雖然基礎(chǔ)研究實(shí)力雄厚，但轉(zhuǎn)化應(yīng)用存在明顯短板。國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)在工程菌株構(gòu)建方面發(fā)表的高水平論文數(shù)量可觀，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的項(xiàng)目卻寥寥無幾3。
核心技術(shù)專利成為關(guān)鍵瓶頸。工程菌株的基因回路設(shè)計(jì)、定點(diǎn)遞送系統(tǒng)、安全控制開關(guān)等核心技術(shù)，大部分被歐美企業(yè)壟斷4。
中國科研團(tuán)隊(duì)亟需在以下領(lǐng)域突破：
基因編輯精準(zhǔn)度：開發(fā)更精確的細(xì)菌基因編輯工具
生物安全性保障：建立多重安全控制開關(guān)系統(tǒng)
規(guī)?；a(chǎn)工藝：解決活體藥物的大規(guī)模生產(chǎn)難題
臨床轉(zhuǎn)化通路：搭建產(chǎn)學(xué)研醫(yī)協(xié)同創(chuàng)新平臺(tái)1
近期國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)開始嶄露頭角，如上海某生物技術(shù)公司開發(fā)的工程化大腸桿菌已進(jìn)入Ⅰ期臨床，用于治療苯丙酮尿癥，初步數(shù)據(jù)顯示可有效降解血液中蓄積的苯丙氨酸4。
03 臨床應(yīng)用突破點(diǎn)，從罕見病到大眾健康
在腫瘤聯(lián)合治療領(lǐng)域，工程化細(xì)菌展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值。山東大學(xué)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的減毒沙門氏菌株，與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)用，顯著提高了小鼠胰腺癌模型的生存率。
其機(jī)制在于細(xì)菌能改變腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)藥物滲透性5。
代謝性疾病治療方面，中國科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種能分泌GLP-1類似物的工程菌株。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，這種“智能細(xì)菌”可響應(yīng)血糖變化自動(dòng)釋放藥物，相比傳統(tǒng)注射給藥，控糖效果更平穩(wěn)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低1。
罕見病治療是工程化細(xì)菌的另一重要應(yīng)用場景。針對(duì)某些遺傳代謝缺陷疾病，改造后的細(xì)菌可在腸道內(nèi)持續(xù)提供缺失的酶或代謝產(chǎn)物，避免頻繁服藥的不便10。
這些突破性進(jìn)展為臨床醫(yī)生提供了新武器，也讓患者看到了新希望。
04 突破轉(zhuǎn)化瓶頸，產(chǎn)學(xué)研醫(yī)協(xié)同創(chuàng)新
我國工程化細(xì)菌研究面臨的主要挑戰(zhàn)是基礎(chǔ)研究與臨床需求脫節(jié)。許多高水平論文聚焦于技術(shù)創(chuàng)新，卻忽略了實(shí)際醫(yī)療場景中的應(yīng)用價(jià)值4。
監(jiān)管科學(xué)滯后同樣制約發(fā)展?；铙w生物藥作為全新藥物類別，現(xiàn)有評(píng)價(jià)體系難以適用。國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）近期發(fā)布《工程化活體藥物臨床評(píng)價(jià)指南（征求意見稿）》，標(biāo)志著監(jiān)管框架正在完善1。
產(chǎn)學(xué)研醫(yī)協(xié)同創(chuàng)新成為破局關(guān)鍵。北京某三甲醫(yī)院與生物技術(shù)公司合作建立的“活體藥物臨床轉(zhuǎn)化平臺(tái)”，為研究者提供從菌株構(gòu)建到臨床試驗(yàn)的全鏈條支持4。
該平臺(tái)已推動(dòng)三個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床前研究階段。
05 未來戰(zhàn)略布局，從跟跑到領(lǐng)跑的新機(jī)遇
合成生物學(xué)技術(shù)的突破將加速工程化細(xì)菌研發(fā)。人工智能輔助設(shè)計(jì)使基因回路構(gòu)建從“試錯(cuò)模式”轉(zhuǎn)向“理性設(shè)計(jì)”，大幅縮短開發(fā)周期1。
微生態(tài)制藥領(lǐng)域，菌群移植與工程菌的有機(jī)結(jié)合代表新方向。深圳某醫(yī)院團(tuán)隊(duì)嘗試將工程化細(xì)菌與傳統(tǒng)糞菌移植結(jié)合，治療難治性炎癥性腸病，初步數(shù)據(jù)顯示緩解率提高40%10。
面對(duì)全球競爭，中國應(yīng)發(fā)揮獨(dú)特優(yōu)勢：
中醫(yī)藥理論資源：挖掘菌群調(diào)節(jié)與中醫(yī)整體觀的契合點(diǎn)
臨床資源豐富：建立特色疾病領(lǐng)域的工程菌治療方案
政策支持力度：納入國家生物醫(yī)藥戰(zhàn)略重點(diǎn)專項(xiàng)2
2025年3月1日是《藥學(xué)學(xué)報(bào)》工程化細(xì)菌?？陡褰刂谷?，這既是對(duì)前期研究的總結(jié)，更是新階段研發(fā)方向的起點(diǎn)1。
工程化細(xì)菌治療的中國發(fā)展路徑，需要基礎(chǔ)研究者、臨床醫(yī)生和產(chǎn)業(yè)界的深度融合?；铙w生物藥的成功不僅需要實(shí)驗(yàn)室突破，更需要臨床轉(zhuǎn)化生態(tài)系統(tǒng)的支持4。
隨著國家在生物制造領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局，工程化細(xì)菌治療有望成為繼抗體藥物、細(xì)胞治療之后，中國醫(yī)藥創(chuàng)新的新突破點(diǎn)1。
《藥學(xué)學(xué)報(bào)》?？耐瞥銮》昶鋾r(shí)，這一領(lǐng)域的發(fā)展將重新定義“藥物治療”的邊界——從化學(xué)分子到活體生物，從短期作用到持續(xù)調(diào)控，從疾病治療到健康維護(hù)1。
未來三到五年，我們將見證第一批工程化細(xì)菌藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，這不僅是醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步，更是人類利用微生物智慧改善健康的新紀(jì)元。
